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Department of Cancer Cell Biology, University of Toyama

研究内容

がん悪性化を制御する細胞内シグナル伝達系の解析主要論文リスト
1)炎症性シグナルによるがん悪性化の分子機構の解析
 がん悪性化機構には炎症シグナルが関与しており、特にがん微小環境内における炎症性サイトカインTNF-αの役割が注目されています。我々は、プロテインキナーゼTAK1がTNF-αで活性化され、転写因子NF-κBやMAPキナーゼ経路を制御することを明らかにしてきました。現在、その活性化の分子機構を解明するとともに、TAK1が関与する新たな細胞内シグナル経路の探索を行っています。また、新たに見出したシグナル経路の腫瘍内での役割にも注目しています。

2)がん細胞におけるチロシンキナーゼ型受容体の活性調節機構の解析

 EGFRやErbB2などのErbB受容体ファミリーは、肺がんや乳がん治療の分子標的であるにもかかわらず、その活性調節機構については不明な点が多く残されています。我々は、TNF-αなどの炎症シグナルがEGFR機能を制御していることを明らかにしてきました。現在、その分子機構と生理機能の解析を進めており、がん分子標的薬に対する獲得耐性の克服など、がん治療分野への新たな情報提供を目指した基礎研究を展開しています。

■最近の公表論文

Zhou Y., Yamada N., Tanaka T., Hori T., Yokoyma S., Hayakawa Y., Yano S., Fukuoka J., Koizumi K., Saiki I., and Sakurai H.:
Crucial roles of RSK in cell motility by catalysing serine phosphorylation of EphA2.
Nat. Commun., 6: 7679, 2015. [Open Access]


【論文概要】チロシンキナーゼ型受容体EphA2は腫瘍内で過剰発現しており、がん悪性化・進展における役割が注目されている。本論文では、EphA2のSer-897がERK下流のRSK1/RSK2によってリン酸化されることが、がん細胞の遊走能の制御に重要であることを明らかにした。また、RSK-EphA2経路の活性化はEGFRなどの様々なオンコジーンによって制御されていること、肺がん患者の予後と負に相関することを明らかにした。
Sakurai H.:
Targeting of TAK1 in inflammatory disorders and cancer.
Trends Pharmacol. Sci., 30: 522-530, 2012. [Abstract]


【論文概要】我々は、炎症性サイトカインTNF-αシグナル伝達系の解析を行ってきた。これまでに、転写因子NF-κB活性化機構において、プロテインキナーゼTAK1がIκB Kinase (IKK) 複合体を活性化すること、IKK複合体がNF-κB p65サブユニットのSer-536をリン酸化することなどを明らかにしてきた。また、TAK1下流のMAPKを介してEGFRなどのチロシンキナーゼ型受容体が制御されていることなどを明らかにしてきた。本論文は、上記の我々の研究成果とともに世界のTAK1研究の現状をまとめた総説である。
Nishimura M., Shin M.S., Singhirunnusorn P., Suzuki S., Kawanishi M., Koizumi K., Saiki I., and Sakurai H.:
TAK1-mediated serine/threonine phosphorylation of epidermal growth factor receptor via p38/extracellular signal-regulated kinase: NF-κB-independent survival pathways in tumor necrosis factor alpha signaling.
Mol. Cell. Biol., 29: 5529-5539, 2009. [Abstract]


【論文概要】増殖因子受容体EGFRは、EGFの結合によりチロシンキナーゼが活性化され、チロシン残基の自己リン酸化により細胞内に増殖シグナルを伝達する。本論文では、炎症性サイトカインTNF-αがMAPKを介してEGFRのセリン/スレオニン残基をリン酸化することが、転写因子NF-κBと独立した新しい抗アポトーシスシグナルとなっていることを明らかにした。リガンドやチロシンキナーゼ活性に依存しないEGFR機能として注目される。


薬物代謝酵素遺伝子の発現調節機構に関する研究主要論文リスト
 薬物代謝酵素は薬物の体内動態を決める重要な因子で、その発現変動は薬効低下や副作用の発現をもたらします。薬物代謝酵素は毒性物質の代謝活性化にも関わり、その活性変動は毒性学的にも重要な意味を持ちます。
 我々は薬物代謝酵素の中でも最も量が多く中心的な役割を担うシトクロムP450に注目し、ホルモンや薬物、ハーブ成分、環境汚染物質などによる遺伝子の発現調節機構を解析してきました。これまで、ヒトCYP3A4のオルソログであるマウスCYP3A41やCYP3A44、マウスのCYP1A1、CYP1A2などを解析し、メス特異的発現やTCDDやアンドログラフォリド(ハーブ成分)による発現誘導機構などを明らかにしてきました。現在は、それら遺伝子の発現に関わる転写因子の活性調節についても研究を進めています。