研究内容
痛み・痒みといった感覚を司るを神経系の解明に向けた研究に加えて、中枢神経疾患の克服に向けた予防・治療法の確立を目指した研究を行っている。痛みと痒みは，生体防御の役割を担った感覚であるが，日常生活において痛みや痒みに苦しむヒトは多い。医療の現場では，痛みや痒みを訴えて多くの患者が医師を訪ねる。神経痛などの慢性痛では痛みの軽減が，アトピー性皮膚炎に代表される慢性そう痒症では痒みの抑制が治療の主要な目的となっている。本研究室では，慢性痛に有効な鎮痛薬や慢性そう痒症に有効な鎮痒薬の開発ならびに中枢神経疾患、特に脳梗塞の病態形成機序の解明を目標に，現在，下記のような課題の基礎研究と応用研究を行っている。
1)脳疾患、特に神経変性疾患や脳梗塞の病態形成機序の解明
神経変性疾患の一つであるアルツハイマー病の発症においてアミロイドβタンパク質（Aβ）が重要な役割を果たしているという「アミロイド仮説」が認知されていますが、その毒性発現メカニズムについては未だ不明な点が多く残されております。本研究室では、Aβの立体構造のうち神経毒性を発現しやすい「毒性コンホマー」に注目し、in vitro実験系における神経細胞毒性ならびに酸化ストレスにおける，Aβの毒性コンホマーの役割を調べ、Aβの神経細胞毒性ならびに酸化ストレス誘導において、Glu22付近でターン構造を取る毒性コンホマーは重要な役割を果たしていることが明らかにしました。現在、in vivoにおけるAβ毒性コンホマーの神経毒性の機序、シナプスへの作用ならびに毒性コンホマー結合タンパク質の探索などアルツハイマー病の発症メカニズムの解明に向けた研究を進めています。
【発表】
Izuo N, Kume T, Sato M, Murakami K, Irie K, Izumi Y, Akaike A., Toxicity in rat primary neurons through the cellular oxidative stress induced by the turn formation at positions 22 and 23 of Aβ42. ACS Chem Neurosci. 2012, 3:674-81.
Izuo N, Kasahara C, Murakami K, Kume T, Maeda M, Irie K, Yokote K, Shimizu T. A Toxic Conformer of Aβ42 with a Turn at 22-23 is a Novel Therapeutic Target for Alzheimer's Disease. Sci Rep. 2017, 7:11811.
Maki T, Sawahata M, Akutsu I, Ameike S, Hiramatsu G, Uta D, Izuo N, Shimizu T, Irie K, Kume T. APP knock-in mice produce E22P-Aβ exhibiting an Alzheimer’s disease-like phenotype with dysregulation of hypoxia-inducible factor expression. Int J Mol Sci., 2022, 23(21):13259 .
Maki T, Sawahata M, Uta D, Irie K, Kume T. Chronic treatment with a toxic conformer of Aβ42 and LPS induces inflammatory responses in BV-2 microglia with dysregulation of hypoxia-inducible factor expression. Biol Pharm Bull., 2023, 46(2):359-363.
【受賞】
令和3年度；水谷玲那さん（令和3年度薬学部卒業研究発表会・ポスター発表会：優秀ポスター賞）
令和4年度；牧俊人君（Toyama Academic GALA 2022：優秀ポスター賞、日本薬学会第143年会：学生優秀発表賞）
脳梗塞は予後が不良な深刻な疾患であるにもかかわらず、満足な治療が必ずしも行われておらず、有効な治療法の開発が求められている。本研究室では、胚が透明であり脳実質細胞および血管構造やその血流の観察が容易であるゼブラフィッシュを用いて、脳疾患新規モデル動物の開発を進めております。これまでに、ゼブラフィッシュを用いて脳虚血モデル、低酸素脳障害モデルの構築を構築し、脳疾患時の脳血管内皮細胞と脳実質細胞（ニューロン、グリア細胞）の相互作用の解明に向けた研究を進めております。
【発表】
Sawahata M, Izumi Y, Akaike A, Kume T. In vivo brain ischemia-reperfusion model induced by hypoxia-reoxygenation using zebrafish larvae. Brain Res Bull., 173, 45-52 (2021).
Matsumoto M, Miyamoto M, Sawahata M, Izumi Y, Takeda-Takatori Y, Kume T. Establishing a high throughput drug screening system for cerebral ischemia using zebrafish. J Pharmacol Sci., 147(1):138-142 (2021).
2)各種慢性疼痛、慢性掻痒、不快異常感覚の発生機序の解明
疾患や投薬によって誘発される疼痛、痒み及びしびれなどの不快な異常感覚は、患者のQOLを損なうだけでなく闘病意欲の喪失に繋がります。これら不快な異常感覚のコントロールは、未だ既存の鎮痛薬や鎮痛補助薬では、コントロールできない場合が多く新規鎮痛薬・鎮痒薬の開発が求められています。我々は、難治性疼痛（帯状疱疹痛・帯状疱疹後神経痛、癌性疼痛、抗がん薬誘発末梢神経障害性疼痛、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、その他各種神経障害性および炎症性疼痛）、難治性掻痒（アトピー性皮膚炎誘発掻痒、乾燥性皮膚掻痒、乾癬性掻痒、花粉誘発アレルギー性眼掻痒、接触性皮膚炎による掻痒など）、さらには“しびれ”（虚血再灌流モデルなど）に関して、各種病態動物モデルの作出を行い、不快な異常感覚の発生機序の解明を行動薬理学的、細胞生物学的、生化学的、電気生理学的（in vivoを中心に）に解析を行っています。最近では、光遺伝学・遺伝化学なども積極的に導入し、行動バッテリーを利用した網羅的解析にも着手しています。また、多種の病態動物モデルの作出及び解析が可能であることから、製薬・医療関連企業と共に開発薬や漢方方剤や関連生薬成分の薬効評価を行い、更にその抑制作用機序の詳細な解析も行っています。
【発表】
Ueda Y, Uta D, Tanbo S, Kawabata K, Kanayama S, Osaki M, Nozawa N, Matsumoto T, Andoh T. Inhibitory effect of amenamevir on acute herpetic pain and postherpetic neuralgia in mice infected with herpes simplex virus-1. J Dermatol Sci., 21(4), 1179 (2020).
Uta D, Hattori T, Yoshimura M. Analyses of the mode of action of an alpha-adrenoceptor blocker in substantia gelatinosa neurons in rats. Int J Mol Sci., 22(17):9636 (2021)
山田果琳, 澤幡雅仁, 久米利明, 歌大介. 抗がん薬誘発機械的アロディニアに対するミロガバリンの有用性の検討. 日本薬学会北陸支部第133回例会; 2021 Nov 14. (学生優秀発表賞)
Hori K, Sawahata M, Kume T, Uta D. Inhibitory effect of mirogabalin for various pruritogens-induced acute itch. Japan Basic and Clinical Pharmacology Week 2022 (The 96th Annual Meeting of the Japan Pharmacological Society); 2022 Nov 30-Dec 3 (年会優秀発表賞)
Matsuda K, Sawahata M, Kume K, Uta D. Analysis of antipruritic effect of a novel gabapentinoid by NC/Nga mice. The 12th World Congress on Itch (WCI); 2023 Nov 5-7. (IFSI Travel Grant 2023)
3)末梢組織および中枢神経系における痛みと痒みの発生と伝達・調節機構の解明
●様々な解析法を駆使した神経回路と情報伝達機構の解明
疼痛・掻痒の発生と伝達・調節機構の解明のため、行動薬理学・分子生物学・生化学・電気生理学・組織形態学的解析法を駆使し研究を行っています。特に、行動薬理学的解析には、従来の実験者自身がフォンフライフィラメントなどを用いて逃避反応を測定する方法だけでなく、下記写真（ダイナミックプランター、ホット／コールドプレート、プランターテストなど）を用いた定量的な解析が可能な機器を導入し研究を行っています。また、痒み研究にも短時間で正確かつ定量的な掻き動作数・掻き動作時間を解析できる最新の実験機器を導入しています。これら最新の機器を導入することで、解析時間の大幅な短縮と定量的なデータの取得が可能となり研究の効率化が期待できます。現在では、疼痛・掻痒に関する行動解析のみにとどまらず、運動機能解析（回転ケージ・rotarod・オープンフィールドなど）、不安解析（高架式十字迷路・テールサスペンションテストなど）なども導入し多角的に疾患モデルに対する解析を行い病態解析・薬効解析に挑んでいます。学生の皆さんには自身の手技による従来の実験方法と最新の機器を用いた実験方法の両方を学んでもらい、どのような場面（研究環境）でも疼痛・掻痒の行動解析が出来る力を身に着けてもらっています。
【受賞】
令和3年度；松田康佑君（日本薬理学会北部会優秀発表賞・神経行動薬理若手研究者の集い最優秀発表賞）、山田果琳さん（次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム優秀ポスター発表賞・日本薬学会北陸支部例会学生優秀発表賞・神経行動薬理若手研究者の集い最優秀発表賞）、田中里奈さん（令和3年度薬学部卒業研究発表会・ポスター発表会：優秀ポスター賞）、酒井麻衣さん（令和3年度薬学部卒業研究発表会・ポスター発表会：卒業論文優秀発表賞）
令和4年度；山田果琳さん（富山大学学長賞 第6回「未知に挑む女性研究者賞」奨励賞）、石橋直也さん（第43回日本レーザー医学会総会総会賞）、堀圭汰君（日本薬学会北陸支部例会学生優秀発表賞、薬理学会年会優秀発表賞）、松田康佑君（神経行動薬理若手研究者の集い優秀発表賞）
令和5年度；松田康佑君（IFSI Travel Grant 2023、第97回日本薬理学会年会優秀座長賞）
電気生理学的解析では、下記写真のような機器を使用し、脊髄および脳スライス標本を用いた単一ニューロンからのパッチクランプ記録によるシナプス電流の解析を行っています。これにより、薬物の作用点の解析など薬効解析が行えるだけでなく、病態時におけるシナプスの可塑的変化の解析もシナプスレベルで解明することが出来ます。また、多点平面電極を用いたフィールド電位記録も行っており、現在は海馬スライス標本を用いた長期増強の解析を行っています。更に、in vivo標本からの記録も行っており、行動薬理学的解析で行った同じ条件（投与法、投与用量）で薬効評価・病態モデルの解析などを行っています。最近では、学内外の研究者の方との共同研究により遺伝化学、光遺伝学的解析法を取り入れた研究も積極的に進めています。
【発表】
Uta D, Koga K, Furue H, Imoto K, Yoshimura M. L-bupivacaine inhibition of nociceptive transmission in rat peripheral and dorsal horn neurons. Anesthesiology., 134(1), 398-409 (2021).
Kiguchi N, Fukazawa Y, Saika A, Uta D, Saika F, Nakamura T, Ko M, Kishioka S. Chemogenetic activation of central GRP-expressing neurons elicits itch-related scratching behavior in male and female mice. Pharmacol Res Perspect., (3):e00790 (2021).
Takanami K, Uta D, Matsuda KI, Kawata M, Carstens E, Sakamoto T, Sakamoto H. Estrogens influence female itch sensitivity via the spinal gastrin-releasing peptide receptor neurons. Proc Natl Acad Sci U S A., 118(31):e2103536118 (2021).
Uta D, Tsuboshima K, Nishijo H, Mizumura K, and Taguchi T. Neuronal sensitization and synaptic facilitation in the superficial dorsal horn of a rat reserpine-induced pain model. Neuroscience., S0306-4522(21)00512-1 (2021)
●新たな分野への挑戦と様々な研究機関（大学・研究所・企業）との共同研究
学内だけでなく他大学や製薬・医薬品企業との共同研究で、新規in vivo記録法にも着手し成功しており「疼痛・掻痒」だけでなく、各種異常感覚、アルツハイマー病など神経変性疾患、性行動及び性機能障害の解析など幅広く研究を行っています。我々はこれらの解析法を生かし多くの研究者の皆様と共同研究を行いたいと思っております。我々の得意分野を生かしつつ、それに満足することなく分野にとらわれず挑戦していきたいと考えております。ご興味を持たれましたら是非お気軽にお問い合わせください（下記に論文や学会報告し公知となっている共同研究の一部をご紹介します）。
★光遺伝学と脊髄in vivo電気生理記録法を組み合わせた新たな解析法の確立（神奈川大・岡山大との共同研究）
Uta D, Oti T, Sakamoto T, Sakamoto H. In vivo electrophysiology of peptidergic neurons in deep layers of the lumbar spinal cord after optogenetic stimulation of hypothalamic paraventricular oxytocin neurons in rats. Int J Mol Sci., 22(7):3400 (2021).
★脊髄X層からのin vivo電気生理記録法とスライスパッチクランプ法を用いた疼痛研究（新潟大との共同研究）
Ohashi N, Uta D, Ohashi M, Baba H. Norepinephrine restores inhibitory tone of spinal lamina X circuitry, thus contributing to analgesia against inflammatory pain. Neuroscience., in press (2022).
★蚊やマウスの唾液の鎮痛効果のメカニズムの発見（生理研・関西大との共同研究）
Derouiche S, Li T, Sakai Y, Uta D, Aoyagi S, Tominaga M. Inhibition of TRPV1 and TRPA1 by mosquito and mouse saliva. Pain., 163(2):299-307 (2022).
★新規アトピー性皮膚炎モデル（FADS）マウスを用いた病態機構解明に関する研究（佐賀大・富山大（医）との共同研究）
Nunomura S, Uta D, Kitajima I, Nanri Y, Matsuda K, Ejiri N, Kitajima M, Ikemitsu H, Koga M, Yamamoto S, Honda Y, Takedomi H, Andoh T, Conway S, Izuhara K. Periostin links activates distinct modules inflammation and itching downstream of the type 2 inflammation pathway. Cell Rep., in press (2023)
★脊髄-陰茎神経伝達メカニズムの新規解析法の開発（田辺三菱製薬株式会社との共同研究）
Uta D, Kiyohara K, Nagaoka Y, Kino Y, Fujita T. Developing a Novel Method for the Analysis of Spinal Cord–Penile Neurotransmission Mechanisms. Int J Mol Sci., 24(2):1434 (2023).
★低出力レーザーによる鎮痛メカニズム解析法の確立（帝人ファーマ株式会社との共同研究）
Uta D, Ishibashi N, Konno T, Okada Y, Kawase Y, Tao S, Kume T. Near-infrared photobiomodulation on the peripheral nerve inhibits neuronal firing in a rat spinal dorsal horn evoked by mechanical stimulation. Int J Mol Sci., 24(3):2352 (2023).
Uta D, Ishibashi N, Konno T, Kawase Y, Tao S, Kume T. Relationship between laser intensity at the peripheral nerve and inhibitory effect of percutaneous photobiomodulation on neuronal firing in a rat spinal dorsal horn. J Clin Med., 12(15):5126 (2023).
★In vivoファイバーフォトメトリーと行動薬理学的解析を組み合わせた新たな痛覚解析法の確立を目指した研究（金沢大学との共同研究）
Ishikawa T, Uta D, Okuda H, Potapenko I, Hori K, Kume T, Ozaki N. Combined experiments with in vivo fiber photometry and behavior tests can facilitate the measurement of neuronal activity in the primary somatosensory cortex and hyperalgesia in an inflammatory pain mice model. Biol Pharm Bull., 47(3):591-599 (2024)
4)鎮痛・鎮痒作用または細胞保護作用を持つ天然物質の探索とその作用機序の解析
【生体内抗酸化機構賦活による細胞保護作用を持つ天然物の探索とその作用機序の解析】
生物は呼吸により体内に酸素を取り入れて利用することで生命を維持しており、その一部が不安定で様々な物質と反応しやすい活性酸素種（ROS）に変化しうる。生体内でROSが大量に産生されると老化の進行や様々の疾患の要因となる。そのため生体内では活性酸素種を消去・軽減するための仕組みを有している。その代表的なものの一つとしてNF-E2 related factor 2 - antioxidant response element (Nrf2-ARE) 経路が知られている。この経路の活性化によりヘムオキシゲナーゼ1 (HO-1）、カタラーゼなどの抗酸化酵素やNAD(P)Hキノンオキシドレダクターゼ1（NQO1）などの第二相薬物代謝酵素の発現を誘導できる。したがってNrf2-ARE経路を低分子量化合物で活性化できれば、生体は酸化ストレスに対して抵抗性を獲得した状態を維持できると考えられる。我々は天然物からNrf2-ARE経路を活性化できる物質の探索を行い、以下の化合物を発見している。
【受賞】
令和元年度；片山さくらさん（令和元年度薬学部卒業研究発表会・ポスター発表会：優秀ポスター賞）
●これまでに単離・同定したNrf2-ARE経路活性化物質
●青ジソ由来DDC
【発表】
Izumi Y, Matsumura A, Wakita S, Akagi K, Fukuda H, Kume T, Irie K, Takada-Takatori Y, Sugimoto H, Hashimoto T, Akaike A., Isolation, identification, and biological evaluation of Nrf2-ARE activator from the leaves of green perilla (Perilla frutescens var. crispa f. viridis). Free Radic Biol Med. 2012, 53:669-79.
Masaki Y, Izumi Y, Matsumura A, Akaike A, Kume T., Protective effect of Nrf2-ARE activator isolated from green perilla leaves on dopaminergic neuronal loss in a Parkinson's disease model., Eur J Pharmacol. 2017, 798:26-34.
●チョロギ由来ハルパゴゲニン
【発表】
生体機能と創薬シンポジウム2017（2017年8月、京都）
次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2017（2017年8月、京都）
株式会社Royal Somaとの共同研究の成果
●高麗人参由来パナキシトリオール
【発表】
日本ケミカルバイオロジー学会 第13回年会（2018年6月 東京）
Hiramatsu G, Uta D, Mihara K, Andoh T, Kume T. Inhibitory effect of panaxytriol on BV-2 microglial cell activation. J Pharmacol Sci., 145(3), 273-278 (2021)
Hiramatsu G, Matsuda K, Uta D, Mihara K, Kume T. Panaxytriol inhibits lipopolysaccharide-induced microglia activation in brain inflammation in vivo. Biol Pharm Bull., 44(7):1024-1028 (2021)
【受賞】
令和元年度；平松元気君（令和元年度卒業論文優秀発表賞）
●化合物ライブラリー由来TPNA10168
【発表】
Izumi Y, Kataoka H, Inose Y, Akaike A, Koyama Y, Kume T., Neuroprotective effect of an Nrf2-ARE activator identified from a chemical library on dopaminergic neurons. Eur J Pharmacol. 2018, 818:470-479.
5)脳疾患，掻痒，疼痛および異常感覚の症状を呈する新規病態モデル動物の作出
【ゼブラフィッシュ稚魚を用いた低酸素誘発脳梗塞モデル】
ゼブラフィッシュの稚魚が透明であることを活かし、血球細胞にRFPを発現させ、血流をリアルタイムイメージングすることで閉塞、再灌流を検出する。
【発表】
Sawahata M, Izumi Y, Akaike A, Kume T. In vivo brain ischemia-reperfusion model induced by hypoxia-reoxygenation using zebrafish larvae. Brain Res Bull., 173, 45-52 (2021).
Matsumoto M, Miyamoto M, Sawahata M, Izumi Y, Takeda-Takatori Y, Kume T. Establishing a high throughput drug screening system for cerebral ischemia using zebrafish. J Pharmacol Sci., 147(1):138-142 (2021).
第8回ゼブラフィッシュ・メダカ創薬研究会（2022年11月、東京）.
【ゼブラフィッシュ稚魚を用いた行動量変化を指標とした異常感覚モデル】
ゼブラフィッシュ稚魚が小さいことを活かし、マルチプレートを用いてハイスループットで、行動量評価が可能となる。これまでげっ歯類で痛み・痒みを惹起した化合物でのゼブラフィッシュ稚魚の反応を解析している。
【ADA2（adenosine deaminase 2）欠損症モデルゼブラフィッシュ】
AMED 難治性疾患実用化研究事業：京大病院 井澤先生との共同研究
希少疾患の一つであるADA2欠損症は、幼少時からの周期熱、網状皮疹、繰り返す脳梗塞を主症状とする常染色体劣性遺伝の自己炎症性疾患である。ADA2欠損症のモデル動物としてゼブラフィッシュが報告されているが、現象観察にとどまっているためADA2欠損症の病態解明と治療薬開発の基盤構築のため、ゼブラフィッシュ稚魚のADA2欠損症モデルを開発した。
【発表】
第4回ゼブラフィッシュ・メダカ創薬研究会（2018年11月、東京）.
第9回ゼブラフィッシュ・メダカ創薬研究会（2023年11月、茨城）.
The 97th Annual Meeting of the Japan Pharmacological Society（2023年12月、兵庫）.
【受賞】
令和5年度；石坂光君（第9回ゼブラフィッシュ・メダカ創薬研究会：優秀発表賞）
